2019年10月16日，歐洲委員會發(fā)布了針對臨床治療藥物（ATMPS）的良好臨床實踐指南（GCP），涵蓋基因療法，細胞療法和組織工程產(chǎn)品。

背景

      根據(jù)法規(guī)（EC）第1394/2007號（ATMP法規(guī)），根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）的技術(shù)要求，歐盟必須依法采用針對ATMP的GCP指南（該指南）。經(jīng)過2018年下半年的公眾咨詢和目標利益相關(guān)者咨詢后，通過了《準則》。

該指南反映了歐洲委員會和EMA在ATMP領(lǐng)域以及此類藥物的評估和授權(quán)方面獲得的經(jīng)驗。由于其復(fù)雜性，ATMP提出了與遵守GCP相關(guān)的特定實際操作和監(jiān)管挑戰(zhàn)。

為什么這很重要？

所有涉及研究性yao品（包括ATMP）的臨床試驗的所有發(fā)起人都必須遵守GCP。

      國際人用藥品技術(shù)要求統(tǒng)一委員會（“ ICH”）制定的一般GCP要求也適用于使用ATMP進行的臨床試驗。但是，需要反映ATMPS特殊性的特定指南。ATMP規(guī)則第4條也承認了這一點，該條要求歐洲委員會制定這些指南。

該指南并非試圖取代或取代ICH GCP，而是通過對ATMP的某些修改來補充基本要求。本準則明確指出，在ICH GCP和本準則施加的要求有所不同的情況下，以本準則的內(nèi)容為準。

該準則的目的是解決GCP合規(guī)性問題，其中需要考慮ATMP的特殊性。這些領(lǐng)域包括：

1.ATMP的特定制造限制和較短的保質(zhì)期；

2.具體的給藥方式，對臨床試驗團隊進行相關(guān)培訓(xùn)的需求以及使用安慰劑的挑戰(zhàn)；

3.需要對患者進行長期隨訪并監(jiān)測ATMP的效果；

4.樣品保留的具體要求；

5.包含人類細胞或組織的ATMP的可追溯性；

6.研究者，研究者團隊或患者致盲的可行性面臨挑戰(zhàn)。

7.在進行臨床試驗之前，圍繞生成相關(guān)的非臨床數(shù)據(jù)所面臨的挑戰(zhàn)。

準則的關(guān)鍵要素

該準則解決了關(guān)鍵問題，包括患者群體的選擇，臨床試驗方案設(shè)計，對預(yù)先存在的非臨床數(shù)據(jù)的要求，ATMP的制造，安全報告，樣品保留和醫(yī)療設(shè)備的使用。

該準則明確引用了歐洲委員會關(guān)于ATMP的良好生產(chǎn)規(guī)范的準則。這些良好生產(chǎn)規(guī)范也適用于試驗性ATMP。為了簡潔起見，博客文章中沒有討論這些方面。

該準則還涉及指令2004/23 / EC和2002/98 / EC的要求，這些要求涉及捐贈，采購和測試用作原材料的人體細胞和組織。還涉及對患者個人數(shù)據(jù)的保護以及法規(guī)（EU）2016/679（GDPR）的相關(guān)要求。

選擇研究人群

該指南強調(diào)，只有在研究性ATMP的預(yù)期風(fēng)險收益平衡至少與現(xiàn)有治療方案的風(fēng)險收益平衡相同的情況下，才應(yīng)將患者納入臨床試驗。如果研究性ATMP的作用是持久的或不可逆的，則這一點尤其重要。

      該指南還承認，根據(jù)患者年齡使用交錯式方法可能不適用于涉及ATMP的臨床試驗，對于治療在非常早的年齡出現(xiàn)的疾病的情況尤其如此，該疾病在疾病的后期階段將無效。在這種情況下，在一定條件下，可以免除成認的先前研究要求。

選擇患者人群時，還應(yīng)考慮患者過敏和已有免疫的風(fēng)險。

選擇比較器和控件

在沒有活躍的比較者的情況下，可以將研究性ATMP的效果與最佳護理標準進行比較。還可以考慮治療前后患者生物標志物水平之間的比較。

只有在符合倫理和科學(xué)理由的情況下，在涉及侵入性程序進行研究性ATMP給藥或組織和細胞收集的臨床試驗中使用安慰劑才是可以接受的。接受安慰劑的患者不應(yīng)接受這些侵入性治療，除非患者的相關(guān)風(fēng)險和負擔降至最低。

病人的劑量

《準則》承認，在某些情況下，升級不一定是必要或適當?shù)摹＿@包括不存在毒性問題或可以重新服用藥物或在倫理上合理的情況。在這些情況下，探索劑量應(yīng)為特定患者的治療劑量。

安全報告

議定書中規(guī)定的安全報告機制應(yīng)考慮到ATMP的具體特征。安全報告機制應(yīng)特別考慮其他關(guān)鍵因素中可能與以下方面有關(guān)的不梁事件：

1.產(chǎn)品管理過程或干預(yù)；

2.用于進行臨床試驗的任何醫(yī)療設(shè)備。

3.確定臨床試驗結(jié)束

      鑒于研究性ATMP的潛在長期影響以及對患者進行長期隨訪和監(jiān)測的相關(guān)需求，在議定書中確定臨床試驗的結(jié)束可能具有挑戰(zhàn)性。該準則強調(diào)了明確確定標志著臨床試驗結(jié)束的事件的重要性，并概述了此刻之后發(fā)生的后續(xù)活動。

后續(xù)活動的持續(xù)時間和性質(zhì)應(yīng)在臨床試驗文檔中明確說明，并提供相關(guān)的科學(xué)和醫(yī)學(xué)依據(jù)。應(yīng)該充分告知患者這些活動的所有方面，并提供相關(guān)的知情同意書。

現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的要求

      該準則承認，在特定的ATMP情況下，可能無法獲得甚至可能無法生成非臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)《指南》，發(fā)起人應(yīng)說明不進行非臨床開發(fā)的理由，并在相關(guān)的臨床試驗文件中進行討論，包括《方案》，《研究者手冊》和《研究用藥物檔案》（“ IMPD”）。

使用醫(yī)療設(shè)備

如果試驗性ATMP裝有醫(yī)療設(shè)備，則IMPD應(yīng)包含有關(guān)以下方面的信息：

1.設(shè)備的特性，性能和預(yù)期用途；

2.遵守有關(guān)醫(yī)療設(shè)備的（EU）No 2017/745號法規(guī)（如適用）；和

3.醫(yī)療設(shè)備的適用性。

      該準則指出，臨床試驗可能涉及使用研究性醫(yī)療器械。這包括沒有CE認證標記的醫(yī)療設(shè)備。這有點令人驚訝，因為以前的經(jīng)驗表明，歐盟成員國主管當局不鼓勵甚至禁止在非ATMP研究藥物的臨床試驗中使用研究醫(yī)療設(shè)備。

樣品保留

該準則承認，由于有限的保質(zhì)期或材料稀缺性，尤其是在自體或同種異體ATMP的情況下，保留研究性ATMP的樣品可能具有挑戰(zhàn)性。在這種情況下，可以根據(jù)相關(guān)理由調(diào)整議定書中規(guī)定的抽樣策略。

病人監(jiān)護

      特別是就其長期影響而言，安全特性可能無法得到充分表征。因此，有必要對試驗對象進行長期隨訪以評估潛在的延遲不梁事件。該指南還認識到對可能長期居住在遠離試驗地點且不愿返回試驗地點進行隨訪的試驗對象進行長期隨訪的實際挑戰(zhàn)。預(yù)期需要遠程監(jiān)視。